遵义会议后，关于长征路线八次改变落脚点与进行战争，博古与张闻天、毛泽东、周恩来的意见都一致。1935年10月19日，红军抵达陕北吴起镇，27日常委分工，毛泽东说，1934年秦邦宪叫我当中华苏维埃主席，这次我提议他任中华苏维埃西北办事处主席，这叫礼尚往来。周恩来拍手赞同。

    在此期间，博古在十分困难情况下，在稳定社会，提高陕北根据地经济，为纠正刘志丹等人的冤假错案等方面做了大量工作。特别是他以常委身份，领导董必武、张云逸、李维汉、王首道、郭洪涛五人小组，处理刘志丹、高岗、习仲勋、马文瑞等100多位领导干部的冤案，对稳定陕北根据地的形势起了决定性作用。

    1936年“双十二”，张学良对蒋介石进行兵谏。中央先派周恩来去了解情况，后派博古带中央的意见去西安。事变和平解决后，博古在中央政治局会议上作了《西安事变的经过与结束的报告》。

    1937年9月，博古以中共中央书记处代表身份被派住南京做中共代表，与蒋介石谈判。几经曲折，蒋在庐山发表了《对中国共产党宣言的谈话》，抗日统一战线从此形成。博古在南京重建与恢复上海、南京、江苏、浙江等13个省市的党委和工委，发展党员近7万，还营救被国民党关押的陶铸、王鹤寿、钱瑛等1000多名党员出狱。向南方18个革命根据地传达国共合作抗日的新形势，指示他们在山区集结，占据有利阵地，遇敌袭击坚决反击，与国民党谈判改编绝不允许其派人来，这样，除个别根据地有些损失，博古还与国民党谈判组建新四军与出版《新华日报》等重大事项，做了大量工作。

    1938年在武汉市中共中央长江局工作时，博古与周恩来签署发表了《对保卫大武汉》的意见，强调打阵地战，与敌人拼消耗，是错误的。博古在1943年9月《我要说明的十个问题》中指出：“前后两个时期路线是错误的，错误造成的恶果，是不可胜计的，我个人在上面负着重大责任的，尤其是内战时期。”他说的前后两个时期的路线错误，后者指的是武汉，但是，在武汉博古还做了许多有益的工作，发表过许多正确的意见。1938年10月17日至18日，他在《新华日报》发表的《论抗日民族统一战线的发展困难与前途》的文章中指出：“一个不起领导作用的政党则没有理由存在下去。”

    1939—1940年，博古任中央南方局常委、组织部长。1939年８月，周恩来、博古参加了在延安召开的中共中央政治局会议。周恩来在会上作了长篇发言，他运用大量历史资料，对抗战两年国内外局势作了分析。8月18日、19日博古作了南方党的工作的报告，汇报了抗战两年来南方农业、工业、金融、交通、贸易等各方面情况，分析了阶级力量的变化，国民党反共政策的变化，南方局的对策，广东等１３个省市党员人数，党员构成，组织发展工运、学运、军事斗争等情况，以及存在的问题。

    毛泽东对周恩来与博古的报告充分肯定，并对南方局工作给以很高评价。他从统一战线、组织发展、战争动员、工农运动、帮助八路军、新四军与边区等六个方面肯定了南方局工作的成绩，也指出了工作中还存在的弱点。

    1939年8月底，周恩来骑马摔伤，9月赴苏联治疗臂伤年余，博古任南方局代理书记，领导南方九省以及港澳和海外党组织并八路军、新四军与《新华日报》驻各地机构，工作卓有成绩，毛泽东称赞“干得好”。